به گزارش بهداشت نیوز، این تحقیق نشان میدهد که چگونه برنامهریزی مجدد سلولهای ایمنی میتواند توانایی بدن در مبارزه با سرطان را به طور قابل توجهی افزایش دهد.
تبدیل سلولهای «دوستدار تومور» به مبارزان تومور
تومورها اغلب از سلولهای ایمنی - به ویژه ماکروفاژهای- M2 برای سرکوب پاسخهای ایمنی و تقویت رشد سرطان استفاده میکنند. در مقابل، ماکروفاژهای M1 به دلیل فعالیت ضد توموری و پیشالتهابی خود شناخته شدهاند.
این پژوهشگران استراتژی را برای بازبرنامهریزی ماکروفاژهای M2 به سلولهای شبیه M1 توسعه دادند که به طور مؤثر آنها را از عوامل حمایتکننده سرطان به عوامل مهاجم سرطان تبدیل میکند. این امر با استفاده از اگزوزومهای مهندسیشده مشتق از M1، وزیکولهای کوچکی که به طور طبیعی مولکولهای زیستی را بین سلولها منتقل میکنند، محقق شد.
انسداد دوگانه: یک حمله دو طرفه
تازگی این مطالعه در «رویکرد مهار دوگانه وارسی ایمنی» آن نهفته است که هر دو مکانیسم مقاومت ایمنی ذاتی و اکتسابی را هدف قرار میدهد:
یک-آنتیبادیهای ضد PD-L1 برای مسدود کردن مسیر PD-1/PD-L1، یک مکانیسم کلیدی که تومورها برای فرار از پاسخهای سلول T استفاده میکنند، استفاده شدند.
دو-siRNA هدف قرار دهنده SIRPα یا (siSIRPα) از طریق اگزوزومهای مشتق از M1 برای مختل کردن محور سیگنالینگ CD47-SIRPα (که به طور معمول مانع از بلعیدن سلولهای سرطانی توسط ماکروفاژها میشود)، تحویل داده شد.
با مسدود کردن همزمان این دو نقطه وارسی ایمنی، این درمان هم فعالسازی سلولهای T و هم فاگوسیتوز با واسطه ماکروفاژها را افزایش میدهد.
نتایج آزمایشگاهی امیدوارکننده
این پژوهشگران در یک رشته بررسیهای آزمایشگاهی با استفاده از مدلهای ماکروفاژ موش و سلولهای سرطان پستان نشان دادند:
- اگزوزومهای M1 بارگذاری شده با siRNA با موفقیت ماکروفاژهای M2 را به فنوتیپهای شبیه M1 بازبرنامهریزی کردند.
- ماکروفاژهای درمان شده توانایی بیشتری برای بلعیدن سلولهای سرطانی و سرکوب مهاجرت و تهاجم سلولهای تومور نشان دادند.
- درمان ترکیبی اگزوزومهای ضد PD-L1 + siRNA اثرات ضد توموری به طور قابل توجهی قویتری نسبت به هر یک از این رویکردها به تنهایی ایجاد کرد.
این یافتهها قدرت ترکیب مهارکنندههای نقطه بازرسی ایمنی با درمانهای مبتنی بر RNA را که از طریق نانوحاملهای بیولوژیکی ارائه میشوند، برجسته میکند.
چرا اگزوزومها مهم هستند
اگزوزومها (وزیکولهای کوچک قادر به عبور از غشاهای سلولی)به دلیل زیستسازگاری، توانایی عبور از موانع بیولوژیکی و خواص هدفگیری طبیعی خود، به عنوان سیستمهای دارورسانی نسل بعدی مورد توجه قرار گرفتهاند.
در این مطالعه، اگزوزومهای مشتق شده از M1 به عنوان وسیله انتقال دقیق عمل کردند و تضمین کردند که siRNA به طور موثر به ماکروفاژها میرسد و در عین حال به فعالسازی سیستم ایمنی نیز کمک میکند.
پیامدهایی برای درمان سرطان
این مطالعه شواهد قانعکنندهای ارائه میدهد که هدف قرار دادن همزمان نقاط بازرسی ماکروفاژ و نقاط وارسی سلول T میتواند بر برخی از محدودیتهای اصلی ایمونوتراپیهای فعلی - به ویژه مقاومت در تومورهای جامد - غلبه کند.
پژوهشگران پیشنهاد میکنند که این رویکرد دوگانه ممکن است:
-بهبود اثربخشی مهارکنندههای موجود نقاط بازرسی
-کاهش فرار تومور از سیستم ایمنی
-باز کردن مسیرهای جدید برای ایمنیدرمان سرطان مبتنی بر RNA
چالشهای پیش رو
با وجود وعدههای داده شده، این درمان در مرحله پیشبالینی باقی مانده است. چالشهای کلیدی عبارتند از:
-افزایش تولید اگزوزوم
-تضمین ایمنی و ثبات در استفاده انسانی
- اعتبارسنجی اثربخشی در انواع مختلف سرطان
با این حال، متخصصان این کار را گامی مهم به سوی ایمنیدرمانی ترکیبی نسل بعدی میدانند که فناوری نانو، خاموش کردن ژن و تعدیل ایمنی را ادغام میکنند.
مرز جدیدی در ایمونو-انکولوژی
این تحقیق با ادغام استراتژیهای هدفگیری RNA با انسداد دوگانه نقاط وارسی ایمنی، نشاندهنده یک تغییر جسورانه در طراحی درمان سرطان است - تغییری که نه تنها هدف آن حمله مستقیم به تومورها است، بلکه مهندسی مجدد خود سیستم ایمنی را برای پاسخی قدرتمندتر و پایدارتر دنبال میکند.
